Медицинский центр Андромед Лечение мужского и женского бесплодия, консультации врачей, лабораторные исследования
О клинике   Фото клиники Отзывы Контакты Сертификаты Задать вопрос
специалисту

 

 

Генетика мужского бесплодия

Идиопатическое мужское бесплодие диагностируется с высокой частотой (30-40%) в каждой клинике по лечению бесплодия. Частично это может быть связано с мутациями в генах контролирующих репродуктивную функцию чело-века. 

 
 Типы мутаций и методы их диагностики.
 
Различают следующие типы мутаций:
1. геномные мутации, приводящие к изменению числа хромосом (ане-уплоидия).
2. хромосомные мутации, при которых нарушается структура хромо-сом, а их число в клетке остается неизменным (транслокации, инверсии, деле-ции).  
3. генные мутации, не приводят к видимым структурным изменениям хромосом. Могут быть обнаружены только путем генетического анализа фено-типических изменений. 
 
 Геномные мутации – аномалии кариотипа.
Аберрации половых хромосом найдены приблизительно у 10% мужчин с необструктивной азооспермией. Среди бесплодных мужчин с анеуплоидией наиболее часто встречается кариотип 47, XXY. Клинически, он представлен синдромом Кляйнфельтера. Обычно, у мужчин с синдромом Кляйнфельтера диагностируется азооспермия, но также были описаны несколько случаев с низким количеством зрелых сперматозоидов. При тестикулярной биопсии у мужчин  с кариотипом 47, XXY в некоторых случаях может быть обнаружено небольшое количество сперматозоидов, которые могут быть использованы для ИКСИ. Все опубликованные данные до настоящего времени говорили о полу-чении эмбрионов без хромосомных аномалий при использовании для ИКСИ сперматозоидов мужчин с синдромом Кляйнфельтера. Все эмбрионы обяза-тельно подвергались предимплантационной генетической диагностике. 
 
Цитогенетические аномалии Y хромосомы и фактор азооспермии  (AZF).
В 1976 г. Tiepolo и Zuffardi впервые  показали существование генов на Y хромосоме, которые регулируют сперматогенез. Они были определены как факторы азооспермии (AZF), поскольку их удаление фенотипически проявля-лось у бесплодных пациентов как азооспермия. Образцы ткани яичка некото-рых пациентов с AZF не имели никаких клеток сперматогенеза во всем препа-рате. Образцы ткани яичка других пациентов с AZF имели нормальное количе-ство сперматогоний и сперматоцитов, но не имели клеток вошедших в стадию мейотического деления. Кроме того, не только азооспермия, но также и олиго-зооспермия была диагностирована в группе пациентов с AZF. 
 
Микроделеции в Yqll и наличие трех локусов AZF (AZFa, AZFB, AZFc).
Первое доказательство, того что в Yqll действительно присутствуют боль-ше чем один локус AZF, было получено после обнаружения различных проме-жуточных делеций (то есть микроделеций), встречающихся как результат мута-ции de novo у пациентов с идиопатической азооспермией или выраженной оли-гозооспермией. Анализ микроделеции в Yqll показал, что не один, а (по край-ней мере) три фактора азооспермии (AZFa, AZFb, AZFc) локализованы в Yqll. Скорость их мутаций в 10 раз выше, чем средняя скорость мутаций в аутосом-ных генах (10 -4). Это означает, что частота мутаций AZF а, Ь, с среди мужского населения высока. Следовательно, мужчины,   страдающие   идиопатической   азооспермией   или   выраженной олигозооспермией (< 10 миллионов спермато-зоидов/мл эякулята) имели делеции в области AZFa , AZFb или AZFc с часто-той от 5 % до 20 %. 
 
Тестикулярная гистология у пациентов с микроделециями.
У пациентов с делецией AZFa никакие герминативные клетки не были об-наружены в любых проанализированных образцах семенных канальцев. Следо-вательно, сбой сперматогенеза в этой группе пациентов мог произойти до поло-вого созревания. У пациентов с делецией AZFb премейотические герминаль-ные клетки присутствуют в нормальных количествах, но никакие постмейоти-ческие герминальные клетки не наблюдались. Этот сбой, вероятно, встречается в период половой зрелости в течение или перед мейозом.
Исследования тестикулярной гистологии пациентов с делецией AZFc по-казали индивидуальные различия. В большинстве случаев в канальцах отсутст-вовали любые клетки сперматогенеза. В некоторых случаях присутствовали ка-нальцы с малым количеством герминальных  клеток различной степени диффе-ренциации. В других случаях наблюдали канальцы только с небольшим коли-чеством сперматогоний. Наиболее интересный был результат, что среди паци-ентов с AZFc были не только мужчины с азооспермией, но также и с олигоозо-оспермией. Кроме того, наблюдался редкий случай, когда мужчина с делецией AZFc зачал собственного ребенка (1996). Сын унаследовал делецию AZFc отца и сам страдал азооспермией. Следовательно, можно было предположить, что делеция в AZFc не вызывает азооспермии   как первичного эффекта мутации, но ведет к недостаточности репродуктивной функции. При более подробном анализе одного случая заболевания с наследственной делецией AZFc, обнару-жили, что отец был действительно на 9 лет моложе, чем его сын во время зача-тия. Можно предположить, что в период половой зрелости, мужчины с   деле-цией AZFc могут иметь нормальное количество сперматозоидов. Однако в воз-расте 45 лет, те же самые мужчины будут страдать азооспермией. Поэтому для пациентов с идиопатической олигозооспермией очень важно как можно раньше диагностировать возможную делецию AZFc, потому что успешное лечение их бесплодия зависит от возрастного фактора. 
 
Клинический план молекулярной диагностики генетических аномалий на примере фактора азооспермии.
 
Критерии отбора пациентов для диагностики AZF в молекулярной скри-нинговой программе выполнены, если в анамнезе пациенты имеют продолжи-тельное бесплодие, малый объем яичка, высокий уровень FSH при нормальных уровнях LG и тестостерона, и азооспермию или олигозооспермию при анализе эякулята с или без дополнительных нарушений подвижности или морфологии сперматозоидов. Эту группу пациентов затем подвергают генетическому анали-зу на хромосомном уровне, чтобы исключить известные видимые цитогенети-ческие аномалии хромосом. Наиболее часто это пациенты с кариотипом 47, XXY. Только пациенты с нормальным кариотипом 46XY должны быть отобра-ны для молекулярной скрининговой AZF программы.
AZFa, AZFb, AZFc — множественный анализ с использованием поли-меразной цепной реакции.
 
 Заключение.
Проявлением многих генетически обусловленных синдромов является дисфункция мужской репродуктивной системы. Многие из этих синдромов очень редки.
В настоящее время получение единичных сперматозоидов из ткани яичка в сочетании с методом ИКСИ дает возможность пациентам с азооспермией иметь генетически родного ребенка. Однако технический прогресс в методах лечения явно превзошел знания относительно генетических основ мужского бесплодия. Критически важные вопросы, которые необходимо выяснить вклю-чают  это молекулярную и генетическую основу дефекта, может ли данная па-тология быть передана  представительницам женского пола, мужчинам или обоим; способ наследования. Поэтому необходим обязательный генетических скрининг обоих партнеров перед началом лечебного цикла ИКСИ. Супруже-ская пара должна быть полностью информирована относительно риска переда-чи генетической патологии потомству. Кроме того, одним из вариантов избе-жать возможных генетических нарушений у потомства является проведение предимплантационной генетической диагностики.